John se narodil jako nejmladší z šesti dětí Salvatorovi bývalému poloprofesionálnímu hráči fotbalu a Helen učitelce herectví. Od 12 let se stal členem místní herecké skupiny a brzy poté se objevil na jevišti. Dlouho také navštěvoval taneční kurzy. V 16 letech opustil školu a vydal se na hereckou kariéru. Zpočátku se objevil v několika desítkách reklam a v divadelních hrách. Do televize pronikl v roce 1972 menšími rolemi v několika televizních seriálech.

Pod režijním vedením Sylvestera Stalloneho si zahrál ve filmu s poměrně dobrým ohlasem Zůstat naživu „Staying Alive“ (1983). Mnohem lépe zazářil ve filmu Dva podobní „Two of a Kind“ (1983), který byl natočen o několik měsíců později. Po dvouleté absenci se vrátil na plátna kin v romantickém dramatu Dokonalí „Perfect“ (1985). Film se nestal tak úspěšným jak se očekávalo a Johnova herecká sláva se začínala vytrácet.
Návrat do síně slávy přišel v trilogii rodinných komedií Kdopak to mluví 1,2,3 „Look Who’s Talking“ (1989, 1990, 1993). V roli taxikáře Jamese se seznámí s Mollie (Kirstie Alley) 33letou svobodnou účetní, kterou pozná cestě do porodnice. Film byl natolik úspěšný, že jen za 12 měsíců od uvedení měl tržby téměř 150 milionů dolarů.
Ve zdařilé parodii na laciné rodokapsové krváky od Quentina Tarantina Pulp Fiction – Historky z podsvětí „Pulp Fiction“ si zahrál po boku Samuela L. Jacksona, Umy Thurmanové a Bruce Willise. Za ztvárnění role Vincenta Vegy získal nominaci na Oskara a Zlatý Glóbus, což jej opět vrátilo na herecký vrchol.
Téměř s podobným úspěchem si zahrál bývalého mafiána Chiliho Palmera, který se pustil do filmového businessu v akční komedii Chyťte ho! „Get Shorty“ (1995), kde si zahráli také Gene Hackman a Rene Russová. Za svou skvělou roli získal ocenění Zlatý glóbus. Poprvé v roli padoucha snažícího se získat jadernou zbraň se objevil v akčním trháku Operace Zlomený šíp „Broken Arrow“ (1996).

Scientologie v Hollywoodu – výkonní umělci ve Spojených státech a Scientologie

Erika Christensen – Hollywoodská herečka která se od dětství hlásí k Scientologii	Jenna Elfman – Hollywoodské hvězdy, které se hlásí ke scientologii	John Travolta – herec který je členem Scientologické církve
Chick Corea – muzikant, který se hlásí ke scientologii	Tom Cruise – Hollywoodský herec hvězdy, který se hlásí ke scientologii

V roli agenta FBI se snaží dopadnout psychopatického teroristy Nicolase Cageho si zahrál v akčním thrilleru Tváří v tvář „Face/Off“ (1997). Po roli guvernéra jižanského státu ve filmu Barvy moci „Primary Colors“ si zahrál malou roli Generála Quintarda ve válečném dramatu Tenká červená linie „The Thin Red Line“ (1998).
Průměrné herecké výkony předvedl v dramatu Civilní akce „A Civil Action“ (1998), thrilleru Generálova dcera „The General’s Daughter“ (1999) a akčním sci-fi Bojiště Země „Battlefield Earth: A Saga of the Year 3000″ (2000). Opravdový návrat přišel v roli velmi schopného špióna Gabriela, který nejen se sexy Halle Berry ukradne šest bilionů dolarů v akčním filmu Operace: Hacker „Swordfish“ (2001). Jedním z posledních filmů, které natočil je thriller Malý svědek „Domestic Disturbance“ (2001).
V roce 1991 se oženil s herečkou Kelly Preston, se kterou má tři děti syny Jetta, Benjamina a dceru Ellu Bleu.2. ledna 2009 mu zemřel šestnáctiletý syn Jett na rodinné dovolené Bahamách. Podle bahamského úmrtního listu zemřel na epileptický záchvat. Jett, který měl v minulosti epileptické záchvaty, údajně trpěl Kawasakiho syndromem již od raného dětství.